Gazenergie

UNIGE: une nouvelle piste contre l’excès d’insuline

Zürich, 18.09.2017

 

L’hyperinsulinisme congénital est une pathologie grave mais mal connue. Des chercheurs genevois ont découvert comment une mutation génétique provoque cette maladie qui peut entraîner de graves atteintes cérébrales, voire la mort dans les cas les plus sévères.

Le diabète se caractérise par un manque d'insuline. Dans le cas de l'hyperinsulinisme congénital, c'est le contraire: les patients produisent l'hormone trop souvent, en trop grande quantité, et cela même sans apports de glucides.

L'insuline ayant pour fonction de métaboliser les sucres, sa surproduction conduit à une hypoglycémie chronique. Le cerveau, gourmand en énergie, est alors constamment sous-alimenté, avec des conséquences parfois mortelles.

Soutenue par le Fonds national suisse (FNS), une équipe de l'Université de Genève est parvenue à décrire les effets d'une mutation génétique fréquente dans les cas d'hyperinsulinisme congénital.

Dès la naissance

Cette pathologie déploie ses effets dès la naissance. Bien que considérée comme une maladie rare, avec environ un nouveau-né affecté sur 50'000, elle pourrait être sous-diagnostiquée, a indiqué lundi le FNS dans un communiqué.

"Si on ne la suspecte pas, une hypoglycémie peut facilement passer inaperçue chez un nourrisson", explique Pierre Maechler, chercheur au Centre facultaire du diabète à l'Université de Genève (UNIGE) et auteur principal de l'étude. "Sans intervention, l'issue peut très rapidement s'avérer dramatique".

Le gène incriminé produit notamment une protéine, appelée GDH, qui transmet au pancréas l'ordre de relâcher de l'insuline. Normalement, elle modifie sa forme dès que le taux de sucre sanguin dépasse un seuil limite. Elle s'ouvre ainsi à une molécule dite "accélérateur" qui vient se lier à elle, ce qui déclenche un signal à l'intention du pancréas, lequel se met à produire davantage d'insuline.

Dans le cas de l'hyperinsulinisme congénital, le gène mutant entraîne un changement de structure de la protéine. Cette dernière reste en permanence ouverte à la molécule accélératrice, quel que soit le taux de sucre dans le sang. Conséquence: elle envoie constamment au pancréas l'ordre de relâcher de l'insuline, en quantités inappropriées.

Muscles nourris, cerveau affamé

L'insuline favorise notamment le transfert du sucre vers les muscles. En excès constant, elle provoque une sous-alimentation du cerveau, ce qui peut conduire à des dommages cérébraux et à des retards intellectuels, voire au coma ou à la mort dans les cas les plus critiques.

Le sucre n'est pas le principal fautif. "Chez ces patients, même un repas exclusivement constitué de protéines va déclencher la production d'insuline2, explique Pierre Maechler. Les personnes portant cette mutation développent également un excès d'ammoniac - l'hyperammoniémie - qui peut aussi avoir de graves conséquences sur les fonctions cérébrales.

Effectués notamment par la doctorante Mariagrazia Grimaldi, ces travaux ont pu démontrer que ce problème avait exactement la même origine: la version mutante de la protéine GDH, toujours ouverte à son accélérateur, entraîne par ailleurs une surproduction d'ammoniac par le foie.

Vers de nouveaux traitements

Actuellement, les thérapies de l'hyperinsulinisme congénital sont lourdes. Elles vont de l'ablation quasi totale du pancréas - ce qui provoque artificiellement un diabète - à l'administration de molécules aux importants effets secondaires, qui régulent plus ou moins précisément l'activité des cellules pancréatiques.

Cette nouvelle étude, publiée dans la revue Human Molecular Genetics, pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements. "Nous pourrions envisager de développer une molécule qui inhibe l'accélérateur de la protéine GDH en venant se lier au même endroit, ce qui réduirait la production d'insuline", suggère Pierre Maechler.

Contre l'obésité

Un tel médicament pourrait également trouver une application dans le traitement de l'obésité: sans insuline dans le corps, on ne prend pas de poids. "La protéine GDH pourrait permettre d'en réguler la production", souligne le chercheur. Une telle approche soulèverait bien entendu des réflexions et des problèmes éthiques, dans la mesure où elle pourrait apparaître comme une solution trop facile.

"Mais nous savons que dans certains cas, les régimes ne marchent pas, et qu'un by-pass gastrique est loin de constituer une solution anodine", note encore le Pr Maechler.